Magasin

Immunforsvaret er livsviktig – derfor har forskere trodd at det ikke er like påvirket av evolusjon. Forskning på torsk viser at det antagelig er mer sammensatt.

– Torsken er ikke mer syk enn andre fisk, sier molekylærbiolog Synne Arstad Bjørnestad ved Institutt for biovitenskap ved Universitetet i Oslo.

Hun forsker på immunforsvaret til torsk og har nylig publisert en artikkel hvor hun har sett på én mulig forklaring på hvordan torskefiskene klarer å kompensere for sin immunologiske mangel.

– Vi sier gjerne at torsk har en immuno­logisk mangel, men det er viktig å påpeke at det er en uttalelse som kan gjøres fordi vi sammenlikner ulike immunsystemer og bruker menneskets immunsystem som fasit.

– Det er ikke sikkert immunsystemet til menneske burde være fasitmodell på hva et godt immunforsvar er, i hvert fall ikke for alle virveldyr, sier hun.

Torskeslekten mangler genet for delen av immunforsvaret som heter MHC-klasse II og en gruppe andre gener som er nød­vendig for funksjonen til MHC-klasse II. Det gjør at MHC-klasse II ikke virker i torsk.

MHC står for major histocompatibility complex. På norsk heter det «vevsfor­likelig­hets­gen­komplekset», ifølge Store Norske Leksikon.

Funksjonen til MHC-klasse II er grovt forklart å forsvare kroppen mot bakterier og parasitter. Mennesker med et ødelagt MHC klasse II vil bli alvorlig syke og dø, men torsken klarer seg. Det har fått forskere til å klø seg i hodet.

– En måte torsken kan veie opp for denne mangelen er at den har utvidet andre deler av immunforsvaret, deriblant den nært beslektede reaksjonsveien som involverer MHC-klasse I, sier Bjørnestad.

Slik startet jakten på å få bekreftet om dette stemmer.



MHC-klasse II er en del av immunforsvaret som kalles for den adaptive delen – altså det som tilpasser seg.

Hos oss mennesker er det den delen som «lærer» slik at kroppen kan kjenne igjen bakterier som vi har blitt vaksinert mot eller sykdommer vi har hatt før.

MHC-klasse I er grovt sett den delen som plukker opp små proteindeler som er inne i cellen, ofte fragmenter av virus.

MHC-klasse II plukker derimot opp protein­fragmenter fra inntrengere som er på utsiden av cellen, slik som bakterier eller parasitter. Fragmentene som plukkes opp av MHC-klasse I og II blir fraktet til celleoverflaten hvor kroppens immunceller (T-cellene) kan «lese» fragmentene.

Dersom fragmentet stammer fra en inn­trenger vil kroppen oppdage inntrengeren ved at T-cellene aktiveres og starter alarm­systemet. Det er altså den delen med MHC-klasse II torskefiskene mangler, men tilsynelatende klarer seg fint uten.

– Vi ser at torsken har langt flere gen­kopier av MHC-klasse I enn det vi ser hos andre arter. En teori går ut på at noen av disse genvariantene av MHC-klasse I i større grad kan gjennomføre det vi kaller kryss­presentasjon. Det vil si at MHC-klasse I overtar noe av rollen til MHC-klasse II ved å binde proteinfragmenter som stammer fra utsiden av cellen, dermed kan noe av funksjonen til MHC-klasse II kompenseres, sier Bjørnestad.

Ved å analysere hvor i cellen ulike MHC-klasse I varianter befinner seg i en torske­celle har hun og andre forskere klart å vise at hypotesen om økt krysspresenta­sjon muligens stemmer. De finner MHC-klasse I der hvor de ville ha forventet å finne MHC-klasse II.

Bjørnestad mener at funnet er interessant fordi det er et eksempel på en mulig tilpasning hvor torsken i stedet for å benytte to svært nærstående reaksjons­veier, kun benytter én reaksjonsvei med flere og mer allsidige MHC-klasse I molekyler.

– MHC I og II er svært konserverte genområder hos de fleste virveldyr, men torskeslekten mistet MHC-klasse II for om lag 100 millioner år siden, sier hun.

Det er likevel ikke er slik at tapet av MHC-klasse II er unikt for torskefisk. Tap av MHC II eller deler av dens reaksjonsvei er også dokumentert i andre artsgrupper av fisk, inkludert nålefisk, sjøhest og Lophiformes, som inkluderer breiflabb.

Disse tapene i de tre nevnte gruppene (torskefisk, nålefisk og sjøhest, samt Lophiformes) er uavhengige hendelser – med ingen direkte sammenheng.

Videre finnes det også eksempler på arter med intakt MHC-klasse II, men med ekspandert MHC-klasse I, slik som for eksempel Percomorpha (piggfinnefisk) som er den mest artsrike gruppen av beinfisk. Det er langt flere arter av Percomorpha enn det er av pattedyr.

Genene for immunforsvaret er antatt å være «konserverte» på tvers av arter. Det vil si at det er få evolusjonære endringer over lang tid. Nå ser det ut til at dette ikke stemmer, og Bjørnestad mener at det er interessant å forstå hvordan immun­systemet hos andre arter fungerer.

– Det er farlig å bruke mennesker, eller mus, som modellorganisme for å forstå hvordan det fungerer i andre arter, sier hun.

Forestillingen som mange immunologer og cellebiologer har om at immun­systemet hos mus og mennesker er den beste modellen for alle virveldyr er feil. Den gjelder kanskje for pattedyr, men ikke i fisk hvor man har sett mange ulike varianter på immunsystemet.

Selv om dette er grunnforskning, mener Bjørnestad at kunnskapen er viktig. Mangelen hos torsk kan nemlig gjøre den til en interessant modellorganisme for å forstå hvordan sykdom i mennesker med defekt MHC-klasse II muligens i fremtiden kan overkommes.

Samtidig er det gjort forsøk på oppdrett av torsk, men det har fungert dårlig siden torsken ikke responderer på vaksinering slik som annen oppdrettsfisk.

Når forskerne forstår torskens immun­forsvar bedre vil vi muligens kunne utvikle nye strategier for vaksinering, og hvem vet, kanskje det er nyttig dersom det skulle komme en ny pandemi?

– Torsken er helt frisk. Den er ikke sykere enn andre fisk, men den mangler en viktig del av det adaptive immunforsvaret som er sentral i produksjonen av antistoffer med økt spesifisitet og evne til å bekjempe patogener, sier hun.

Uten MHC-klase II klarer ikke torsken å produsere spesifikke antistoffer mot patogener eller ved vaksinering.

– Likevel er torsk frisk i sitt naturlige miljø, og de utvikler immunitet mot patogener, men denne immuniteten er ikke basert på antistoffer, sier hun.

Torsk har et medfødt immunsystem og her ser vi også store forskjeller sammen­lignet med andre arter. Antageligvis bruker torsk i høyere grad samspillet mellom det medfødte og adaptive immunsystemet.

– Å forstå mer om dette samspillet er spennende. Det er mye vi enda ikke vet, dermed er mer kunnskap om dette viktig, sier Bjørnestad.

Bjørnestad forteller at det er mulig at det var nettopp en sykdom som førte til endringen i immunforsvaret.

– Torskeslekten kan ha mistet MHC-klasse II som resultatet av en sykdom som brukte en reseptor på de hvite blodcellen for å infisere cellen, litt det samme som med HIV i menneske, sier hun.

MHC-klasse II samarbeider med en type hvit blodcelle som har en reseptor på overflaten kalt CD4. Dersom dette torske-viruset brukte CD4 som inngangsport til cellen, ville fisk uten reseptoren ikke bli infisert og overleve i større grad.

Resultatet ville blitt flere torsk uten CD4 og dermed ville oppgaven til MHC-klasse II blitt borte. Genet for MHC-klasse II ville dermed over tid forsvinne. Denne hypotesen er støttet av det faktumet at torsk også mangler genet for CD4.

Det er mulig at torskefiskene ble utsatt for en slik sykdom og at de som overlevde gjorde det nettopp fordi de manglet den delen. Siden denne hendelsen har det gått om lag 100 millioner år og fasiten ser ut til å være at torsken har klart seg svært godt uten.

– Å opprettholde og drive et immun­forsvar er energikrevende for en organisme, så på en måte kan torsken vinne på dette ved å bruke mindre energi, sier Bjørnestad. Det vi vet er at utviklingen av MHC-klasse I-komplekset i torskefisk har bidratt til artsutvikling.

Når vi blir syke vil vi i løpet av sykdoms­forløpet reagere mer og mer spesifikt på viruset eller bakterien som har gjort oss syke ved å produsere mer spesifikke antistoffer – men det er denne delen torsk mangler.

– Men hva skjer når torsken blir syk?

– Det vet vi egentlig ikke, men den over­lever. MHC-klasse I bekjemper også sykdom, men på en annen måte enn MHC-klasse II. Tradisjonelt samarbeider MHC klasse I med en type T-celle som eliminerer patogener på en litt mer brutal måte enn det MHC-klasse II gjør, sier Bjørnestad.

Hun understreker at det fortsatt er mange brikker i som mangler i puslespillet. Selv om hun nå har bidratt til å vise at MHC-klasse I kanskje tar over for deler av MHC-klasse II er det fremdeles ubesvarte spørsmål, men en ting er sikkert:

Torsken har ikke nødvendigvis et dårlig immunforsvar selv om det er annerledes enn vårt.

– Derfor er det er viktig å ha et mer åpent sinn om hva som er et godt immunforsvar, avslutter hun.